I en alternativ virkelighed følger teenageren Miles Morales i den dræbte Peter Parkers fodspor og påtager sig identiteten som den maskerede Spider-Man. Morales skjuler sin hemmelighed for sine forældre, men kan dog stole på sin bedste ven, Ganke, og andre i heltemiljøet.
Hvor den oprindelige Spider-Man levede efter sin onkel Bens filosofi, "Med stor magt følger stort ansvar", har den unge Morales selv tilføjet: "Hvad ville Peter Parker gøre?"