Verden har dog ændret sig, siden Spidey sidst svingede sig gennem New Yorks gader – og det samme har Peter Parker!  
Efter at have været under Doctor Octopus’ mentale kontrol er Spidey ikke just populær hos befolkningen. Og selv om han nu søger at råde bod på fortidens synder, er hans gamle fjender også tilbage! Med ukontrollérbare superkræfter og et særdeles brændende had, søger Electro og Black Cat hver deres hævn over Spider-Man!  
Og som om det ikke var udfordring nok, viser der sig pludselig et spøgelse fra Peters fortid. En person, som er bidt af den selv samme radioaktive edderkop, der i sin tid ændrede hans liv for evigt! Hvem er den mystiske edderkoppe-kvinde Silk, og hvorfor har vi ikke hørt om hende før nu?    
Følg med, når Peter Parker søger at genoptage sit private liv og sit offentlige hverv som nabolagets venlige Spider-Man!