I en alternativ virkelighed kæmper teenageren Miles Morales for at finde sig til rette i sin rolle som Spider-Man, og som om det ikke er svært nok at være superhelt, passe sin skole og skjule sandheden for sine forældre, så er han også uretfærdigt mistænkt for at have myrdet sin onkel, supertyven Prowler. Samtidig befinder USA sig på randen af borgerkrig, med Hydra på den ene side og S.H.I.E.L.D. og Captain America på den anden, og det varer ikke længe, før Spider-Man befinder sig midt på slagmarken.