I en alternativ virkelighed har teenageren Miles Morales overtaget rollen som den maskerede Spider-Man, efter at Peter Parker er blevet dræbt. Han må dog snart sande, at det ikke er nemt at være superhelt, passe sin skole, skjule sandheden for sine forældre og undgå at blive slået til plukfisk af superskurke.

Hvor den oprindelige Spider-Man levede efter sin onkel Bens filosofi om, at "med stor magt følger stort ansvar", har den unge Morales selv tilføjet: "Hvad ville Peter Parker gøre?"